三地上市的百濟神州，能否“懸壺普濟”投資者？

來源:財華網(wǎng)

百濟神州（688235.SH，06160.HK，BGNE.US）于2021年12月15日成為首家在A股、港股和美股市場三地上市的創(chuàng)新生物科技公司。

然而，百濟神州似乎不被看好。港股股價并沒有因為即將回A而得到提振，而是從9月中下旬時的高位（主要受其主打藥品百悅澤正面消息帶動）278.60港元，跌至A股上市前夕的175.40港元，累計跌幅達到37%。

此外，A股線上棄購數(shù)量達103萬股，也讓大家質(zhì)疑其定價過高。這次科創(chuàng)板上市的發(fā)行定價為每股192.60元人民幣，較上市前一個交易日港股收市價175.40港元溢價34.68%。

截至2021年11月4日前120個交易日，百濟神州的平均市值為2014億元（單位人民幣，下同），按這次科創(chuàng)板上市的發(fā)行定價計算，上市后的市值將達到2304.99億元。

百濟神州的估值究竟撐不撐得起它的基本面？

百濟神州的背景

2010年成立的百濟神州于2016年在納斯達克上市，2018年在港交所上市，是首批在港交所上市的創(chuàng)收前生物科技公司，隨后于2019年6月轉(zhuǎn)為普通上市公司。

聯(lián)合創(chuàng)始人為John V. Oyler（歐雷強），也是現(xiàn)任董事會主席及CEO，以及王曉東，現(xiàn)任非執(zhí)行董事，即不參與公司的管理層事務(wù)。

在回A之前，百濟神州的大股東包括美國生物科技龍頭安進（AMGN.US），持有20.27%權(quán)益，其余持股5%以上的股東皆為跨國投資機構(gòu)及基金，包括美國的投資咨詢機構(gòu)Baker Brothers Life Sciences（11.55%）、高瓴資本控制的投資公司（10.75%）以及投資公司Capital Research and Management Company（6.32%）。

這次科創(chuàng)板上市，或可為百濟神州引入國內(nèi)的重要投資者，包括社?；稹⒅袊ｋU投資基金、太平人壽等。

百濟神州的主營業(yè)務(wù)

截至2021年11月4日，百濟神州共有3款自主研發(fā)藥物處于商業(yè)化階段，分別為BTK小分子抑制劑百悅澤?（BRUKINSA?，澤布替尼膠囊，zanubrutinib）、抗PD-1單抗百澤安?（替雷利珠單抗注射液，tislelizumab）和PARP抑制劑百匯澤?（帕米帕利膠囊，pamiparib）。

整體而言，該公司共有48款商業(yè)化產(chǎn)品及臨床階段候選藥物，包括10款商業(yè)化階段藥物、2款已申報候選藥物和36款臨床階段候選藥物。

其中，3款自主研發(fā)藥物（即上述三款）已上市銷售、8款自主研發(fā)藥物處于臨床在研，另外的37款為臨床或商業(yè)化階段的合作產(chǎn)品。

我們來重點看看百濟神州的三款自研已商業(yè)化藥物：

百悅澤

作用機理：

淋巴癌是血源性癌癥，涉及免疫系統(tǒng)的淋巴細胞?；诎┘毎膩碓矗馨土隹煞诸悶锽細胞或T細胞淋巴癌。

B細胞屬于體液免疫細胞，在人體受到外界攻擊時能分泌抗體，保護人體不受外界細菌等侵害。

BTK（酪氨酸激酶）是B細胞受體信號通路的主要組成部分，也是若干淋巴瘤中細胞增殖及細胞存活的重要調(diào)節(jié)。

BTK抑制劑的作用是阻礙B細胞表面抗原受體（BCR）誘使BTK激活及其下游信號輔導(dǎo)，導(dǎo)致B細胞生長抑制及細胞死亡。

目前全球腫瘤市場上商業(yè)化銷售的BTK抑制劑已有兩代藥品，分別為伊布替尼（強生公司推出，2013年11月獲美國FDA批準上市）和澤布替尼（百悅澤的活性成分）。

作為BTK的第二代選擇性抑制劑，澤布替尼在第一代BTK抑制劑的基礎(chǔ)上進行了化學結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，對BTK靶點具有更專一的選擇性和更深的抑制作用，可更大限度減少脫靶。另外，澤布替尼對BTK的靶標作用更為完全及持續(xù)。

目前，澤布替尼主要適應(yīng)癥包括套細胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）等。

市場容量：

全球范圍來看，2020年BTK抑制劑市場規(guī)模為72億美元（約合458.3億元人民幣），預(yù)計2025年將達到200億美元（約合1273億元人民幣），五年年復(fù)合增幅為22.7%。

其中中國范圍內(nèi)的2020年BTK抑制劑市場規(guī)模為13億元人民幣，預(yù)計到2025年將達到131億元人民幣，五年年復(fù)合增幅為58.6%。

美國的2020年BTK抑制劑市場規(guī)模為48億美元（約合305.5億元人民幣），預(yù)計到2025年將達到121億美元（約合770.2億元人民幣），五年年復(fù)合增幅為20.3%。

商業(yè)化：

百悅澤已獲得美國 FDA 加速批準上市，并在阿聯(lián)酋、加拿大、以色列、智利、巴西、新加坡、澳大利亞、俄羅斯獲批上市，在法國獲臨時使用許可。

在中國，百悅澤針對套細胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的兩項附條件獲批適應(yīng)癥被納入國家醫(yī)保目錄，于 2021 年 3 月 1 日生效。此外，針對華氏巨球蛋白血癥（WM）適應(yīng)癥被納入最新國家醫(yī)保目錄，將于 2022 年1 月 1 日生效。

競爭形勢：

也就是說，百悅澤已在中國和美國打開了市場。但是從下表可以看出，百悅澤并非兩大市場的唯一產(chǎn)品，在其進入市場之前，已有強生和阿斯利康的產(chǎn)品率先開辟出路，而且收入也已有一定規(guī)模。

除了已經(jīng)上市的藥物外，截至2021年9月30日，全球共有10種用于治療腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥的BTK抑制劑處于臨床階段，其中禮來的Pirtobrutinib/LOXO-305已到達臨床III期；而中國市場也有10種用于治療腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥的BTK抑制劑處于臨床階段，包括上述禮來的藥物，以及阿斯利康的阿卡替尼。

相較第一代BTK抑制劑伊布替尼，澤布替尼在部分適應(yīng)癥中展現(xiàn)出更優(yōu)的頭對頭臨床試驗結(jié)果或跨試驗比較結(jié)果；與第二代BTK抑制劑阿卡替尼（阿斯利康推出）對比，澤布替尼在某些適應(yīng)癥的跨臨床試驗結(jié)果的終點指標數(shù)據(jù)中展示了其具備成為同類最優(yōu)產(chǎn)品的潛力；與奧布替尼（諾誠健華推出）對比，澤布替尼展現(xiàn)了其在多類B細胞惡性腫瘤適應(yīng)癥中良好的療效性和安全性優(yōu)勢。

從上表可見，百悅澤的價格也較低，具有價格優(yōu)勢。

但由于進入市場稍晚，或失了先機，而且獲批適應(yīng)癥數(shù)量（在中美各三項）少于億珂（中國三項，美國五項），未來面對的競爭將進一步加劇。

百澤安

作用機理：

細胞毒性T淋巴細胞（CTL）是一種特異T細胞，專門分泌各種細胞因子參與免疫作用，對某些病毒、腫瘤細胞等抗原物質(zhì)具有殺傷作用，與自然殺傷細胞構(gòu)成機體抗病毒、抗腫瘤免疫的重要防線。

T淋巴細胞具有多種機制阻止癌細胞破壞正常細胞，其中包括PD-1受體——這是一種位于T淋巴細胞表面的蛋白質(zhì)。PD-L1是一種與PD-1接觸的重要信號蛋白，與PD-1結(jié)合的PD-L1在T淋巴細胞內(nèi)發(fā)送抑制信號，并抑制其細胞毒性作用。但許多類型的癌細胞劫持了通常存在于健康細胞中的PD-L1表達系統(tǒng)，以保護自己免遭CTL消滅。

百澤安的活性成分替雷利珠單抗就是一種與PD-1特別結(jié)合，而不激活受體的單克隆抗體，可以阻止其配體PD-L1和PD-L2與PD-1結(jié)合，從而恢復(fù)CTL的正常作用并消滅癌細胞。

市場容量：

2020年，全球抗PD-1/PD-L1單抗市場規(guī)模為286億美元（約合人民幣1820.4億元人民幣），預(yù)計到2025年將達到626億美元（約合3984.5億元人民幣），五年年復(fù)合增幅為17%；其中中國的PD-1/PD-L1單抗市場規(guī)模預(yù)計將從2020年的137億元人民幣增至2025年的519億元人民幣，年復(fù)合增幅為30.5%。

競爭：

但值得注意的是，該市場的競爭異常激烈。

截至2021年9月30日，美國市場已有4種抗PD-1單抗藥物和3種抗PD-L1單抗藥物獲批。中國市場則有8種抗PD-1單抗藥物和2種抗-L1單抗藥物獲批，包括君實生物的拓益、信達生物/禮來的達伯舒、恒瑞醫(yī)藥的艾瑞卡等，百澤安是第六款在中國上市的抗PD-1單抗。

此外，還有多款候選藥物進行臨床試驗，截至2021年9月30日，中國市場已有15種抗PD-1候選藥物處于臨床II期及以上階段、16種抗PD-L1候選藥物處于臨床或提交上市申請階段；全球范圍內(nèi)，候選藥物臨床試驗已登記并正在進行中的有4072個，其中有53.2%的試驗處于臨床II期，9.7%處于臨床III期。

商業(yè)化：

2020 年 12 月 28 日，百澤安針對cHL（經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤）和UC（尿路上皮癌）的兩項附條件獲批適應(yīng)癥被納入國家醫(yī)保目錄，于2021年3月1日生效。

2021年12月3日，百澤安針對治療Sq NSCLC（晚期鱗狀非小細胞肺癌）、Non-sq NSCLC（晚期非鱗狀非小細胞肺癌）及HCC（肝細胞癌）患者的適應(yīng)癥被納入最新國家醫(yī)保藥品目錄，將于2022年1月1日生效。

2021 年 1 月，公司與諾華達成合作與授權(quán)協(xié)議，授權(quán)諾華在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗。

百匯澤

作用機理：

PARP是一種DNA修復(fù)酶，它通過識別結(jié)構(gòu)損傷的DNA片段而被激活，參與DNA的修復(fù)過程。

事實上，最初開發(fā)PARP抑制劑是為了削弱癌細胞修復(fù)DNA損傷的能力，以增強放療和化療等其他療法的療效，但研究發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA（腫瘤抑制基因）突變的腫瘤細胞對PARP抑制劑的敏感性高，從而推進了PARP抑制劑針對DNA修復(fù)缺陷型癌癥的單一療法在臨床上的應(yīng)用。

PARP 抑制劑可以選擇性殺傷由 BRCA 基因缺陷導(dǎo)致同源重組修復(fù)（HR）功能缺陷的腫瘤細胞，而不影響 BRCA 基因功能正常細胞的存活。此外，由于PARP抑制劑阻礙DNA修復(fù)而引致腫瘤細胞突變增加，PARP抑制劑也可與檢查點抑制劑在一定程度上進行聯(lián)用。

市場容量：

全球PARP抑制劑市場的2025年市場規(guī)模有望由2020年的24億美元（約合152.8億元人民幣），增至123億美元（約合782.9億元人民幣），年復(fù)合增幅達38.3%；中國的PARP抑制劑市場規(guī)模有望由2020年的14億元人民幣擴大至2025年的147億元人民幣，年復(fù)合增長率為60.3%。

商業(yè)化：

百匯澤于2021年5月獲得國家藥監(jiān)局附條件批準上市，用于治療既往接受過至少兩線化療、伴有胚系BRCA突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌（OC）、輸卵管癌（FTC）或原發(fā)性腹膜癌（PPC）患者。

這些適應(yīng)癥已于2021年12月3日被納入最新國家醫(yī)保目錄，將于2022年1月1日生效。

競爭：

截至2021年9月30日，美國市場已有4種PARP抑制劑藥物獲批，中國市場有4種PARP抑制劑藥物獲批，包括阿斯利康的利普卓、再鼎醫(yī)藥的則樂，以及恒瑞醫(yī)藥的艾瑞頤；而百匯澤是第4款在中國上市的PARP抑制劑。

截至2021年9月30日，全球范圍內(nèi)除百濟神州的產(chǎn)品外共有14種用于治療腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥的PARP抑制劑處于臨床階段，其中處于III期臨床試驗的有2種產(chǎn)品，包括艾伯維的veliparib和英派藥業(yè)的IMP4297。

中國市場有9種用于治療腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥的PARP抑制劑處于臨床階段，其中處于臨III的產(chǎn)品包括上述英派藥業(yè)的IMP4297、輝瑞的talazoparib。

其他商業(yè)化/即將商業(yè)化產(chǎn)品

除了以上三款拳頭產(chǎn)品外，百濟神州還有7款商業(yè)化階段的授權(quán)許可產(chǎn)品以及2款已申報的候選藥物。這些授權(quán)產(chǎn)品在可預(yù)見的將來可為其帶來銷售收入。

百濟神州的盈利可見性

筆者將百濟神州A股上市時的員工構(gòu)成與港股上市（2018年）時的相比，留意到2018年時的研發(fā)人員占大半，占比達到54.83%，而銷售人員占比只有21.35%，但到2021年，其銷售人員占比已超越研發(fā)人員，從中可以看出該公司業(yè)務(wù)重心的轉(zhuǎn)變——從研發(fā)到研發(fā)與銷售并重，或與其自研產(chǎn)品實現(xiàn)商業(yè)化有關(guān)。

盡管三款自研產(chǎn)品已開始商業(yè)化并為其帶來銷售收入，但百濟神州依然處于巨虧狀態(tài)。

2021年前三季，百濟神州的收入同比增長3.27倍，至62.27億元，但由于研發(fā)費用高達65.21億元（比收入還高），其扣非歸母凈虧損達到57.25億元，較去年同期的凈虧損84.4億元有所縮小。

從以上三款自研產(chǎn)品可見，百濟神州處于當前增長潛力最大的藥品市場之一，而且中國未來五年的復(fù)合年增幅遠高于世界平均水平，但因為賽道好，競爭壓力也不小，市場上既有產(chǎn)品和即將進入市場的產(chǎn)品，都將對其構(gòu)成定價和銷售壓力。

根據(jù)收入分布可見，在三款自研產(chǎn)品上市之前，授權(quán)產(chǎn)品的銷售構(gòu)成了百濟神州的主要收入來源，但隨著自研產(chǎn)品上市，百澤安、百悅澤和百匯澤的收入占比大幅提高。

值得注意的是，百悅澤是在2020年下半年于內(nèi)地上市，2021年下半年獲美國市場批準上市，而百澤匯則在2021年5月獲批上市，這些產(chǎn)品所帶來的的增長或在2021年下半年才逐步體現(xiàn)。

以上是藥品銷售收入，除此以外，百濟神州還通過與諾華、新基瑞士、默克集團簽訂對外授權(quán)協(xié)議，按規(guī)定獲取授權(quán)費、研發(fā)服務(wù)收入、研發(fā)成本報銷及合作協(xié)議終止后收取的款項等。

2020 年度，由于其與新基及默克集團的對外授權(quán)合作均已終止，并無技術(shù)授權(quán)與研發(fā)服務(wù)收入，不過2021年上半年，該公司于諾華達成技術(shù)授權(quán)和研發(fā)服務(wù)合作，確認技術(shù)授權(quán)收入31.37億元和研發(fā)服務(wù)收入1.71億元。

從毛利率來看，2021年上半年的藥品銷售毛利率為71.85%，筆者猜測，隨著自研產(chǎn)品占比的提高，其毛利率有望進一步改善；而技術(shù)授權(quán)和研發(fā)服務(wù)收入基本上沒有成本，所以毛利率高達100%，但這些收入受授權(quán)協(xié)議的影響較大，波動性也較大。百濟神州的收入穩(wěn)定性或仍取決于藥品銷售。

從百濟神州提供的預(yù)測數(shù)據(jù)可知，其2021年營業(yè)收入或可達到68.5億元-80.2億元，已遠高于2020年的收入規(guī)模21.2億元；歸母凈虧損或為85.42億元至110.12億元，低于2020年的凈虧損113.8億元。扣非歸母凈虧損或為85.77億元-110.47億元，也低于2020年的扣非歸母凈虧損117.39億元?？梢婋S著自研藥的上市，其收入及虧損應(yīng)見改善。

但筆者認為，研發(fā)支出將繼續(xù)壓抑其盈利能力。百濟神州計劃將這次A股IPO籌得的222億元用于以下用途。

從表中可見，藥物臨床試驗研發(fā)項目占了大部分，其中三款自研產(chǎn)品百澤安、百悅澤和百匯澤的投入金額將分別達到11億元、11.3億元和4235萬元，分別占此項目投入額的14.23%、14.57%和0.55%；其余金額則用于在研產(chǎn)品，其中ociperlimab（TIGIT單抗）占比最大，達到22.4%（17.4億元），BGB-11417（BCL-2抑制劑）、BGB-A445（OX40激動劑）和BA3071（CTLA4單抗）分別為10.332億元、10.71億元和6.58億元，占13.33%、13.81%和8.49%。

另外在生產(chǎn)方面，百濟神州通過與CMO合作生產(chǎn)，同時也在增強其自身的產(chǎn)能。

2021年7月，該公司的蘇州小分子創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)化基地項目奠基，產(chǎn)能為6億片/粒的一期工程將于2023年完成，屆時其小分子生產(chǎn)能力將提升6倍。

此外，廣州大分子生物藥生產(chǎn)基地一期（用于百澤安）和二期工廠分別于2019年9月和2020年12月落成，計劃產(chǎn)能為4萬升生物制劑的三期工廠將于2022年底前建設(shè)完成。

國外項目也在計劃中，該公司打算在美國霍普韋爾建設(shè)新的商業(yè)化生物制劑生產(chǎn)、臨床研發(fā)中心及藥物警戒創(chuàng)新基地，等等。

百濟神州將要繼續(xù)為這些產(chǎn)能項目投入，而隨著這些項目的投產(chǎn)，其折舊成本將蠶食其短期內(nèi)的盈利增長，所以短期內(nèi)應(yīng)難以扭虧為盈。

總結(jié)

自2018年在港股上市以來，百濟神州的股價已抬升了一個臺階。A股創(chuàng)業(yè)板上市，招股價較港股及美股都有溢價，所不同的是，百濟神州的商業(yè)化道路已初見曙光，盡管仍需大量的資本投入，前景應(yīng)是樂觀的。

對于未盈利的生物科技公司，投資者現(xiàn)在所買的是一個未來、一個憧憬，百濟神州要讓投資者賣賬，還是得用行動證明，它的商業(yè)化道路以及潛在產(chǎn)品管線，能讓患者安心。

?作者|毛婷

?編輯|Sukie

頭圖來源：123RF

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