首款國(guó)產(chǎn)抗新冠口服藥獲批上市 阿茲夫定對(duì)奧密克戎變異株有效

7月25日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布消息，根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)審批，附條件批準(zhǔn)河南真實(shí)生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)申請(qǐng)。國(guó)家藥監(jiān)局要求上市許可持有人繼續(xù)開展相關(guān)研究工作，限期完成附條件的要求，及時(shí)提交后續(xù)研究結(jié)果。

這意味著國(guó)內(nèi)首款治療新冠病毒肺炎的小分子口服創(chuàng)新藥正式獲批。

目前，阿茲夫定從研發(fā)、原料藥生產(chǎn)、制劑生產(chǎn)，到銷售總部等全產(chǎn)業(yè)鏈已經(jīng)具備落地河南的基本條件。

對(duì)奧密克戎變異株有效、治標(biāo)又治本……來聽發(fā)明人介紹阿茲夫定

記者從相關(guān)部門了解到，阿茲夫定年產(chǎn)能預(yù)計(jì)在68億片左右，能滿足近2億人的治療需求。“作為新建企業(yè)，我們將持續(xù)做好該藥品全生命周期質(zhì)量管理，以最快的速度將藥物推向市場(chǎng)。”真實(shí)生物CEO杜錦發(fā)說。需要注意的是，疾控專家認(rèn)為，即使有了抗新冠病毒特效藥，疫苗依然需要打。

阿茲夫定在治療新冠肺炎方面效果怎么樣?有哪些特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)?記者第一時(shí)間專訪了阿茲夫定藥物發(fā)明人，河南師范大學(xué)原校長(zhǎng)，現(xiàn)任鄭州大學(xué)黨委副書記、副校長(zhǎng)?？?biāo)教授。

問：一款治療艾滋病的創(chuàng)新藥，為什么能抗新冠病毒?

答：阿茲夫定是我國(guó)第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗艾滋病病毒口服核苷類藥物，它結(jié)束了國(guó)內(nèi)艾滋病患者依賴國(guó)外進(jìn)口藥物治療的歷史。2021年7月，阿茲夫定片作為1.1類創(chuàng)新藥，獲附條件批準(zhǔn)上市，為艾滋病病毒感染者提供了新的治療選擇。

動(dòng)物病毒分為三類：DNA病毒、DNA與RNA反轉(zhuǎn)錄病毒、RNA病毒。

研究發(fā)現(xiàn)，阿茲夫定具有廣譜抑制RNA病毒復(fù)制的作用，新冠病毒雖然有別于艾滋病病毒，但同屬于RNA作為遺傳物質(zhì)的病毒。阿茲夫定作為一種抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)的核苷類似物，能特異性作用于新冠病毒RdRp，從而抑制病毒復(fù)制，其藥物靶向性強(qiáng)且長(zhǎng)效。

問：與同類抗新冠病毒藥物相比，阿茲夫定有哪些特點(diǎn)?

答：阿茲夫定是小分子口服藥物，具有給藥便利、靶點(diǎn)保守、藥效好、易生產(chǎn)存儲(chǔ)等優(yōu)勢(shì)。

臨床試驗(yàn)顯示，阿茲夫定可顯著提高新冠肺炎患者核酸轉(zhuǎn)陰率、明顯縮短轉(zhuǎn)陰時(shí)間、縮短患者住院時(shí)間，未見明顯不良事件，安全性良好。

與其他同類藥物相比，阿茲夫定具有以下特點(diǎn)——

一是服藥劑量較小，阿茲夫定每天用量?jī)H為5mg。

二是藥品價(jià)格較低。輝瑞公司被批準(zhǔn)進(jìn)口的新冠口服藥定價(jià)目前每盒為2300元，阿茲夫定尚未定價(jià)，但作為我國(guó)第一款具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新冠口服藥，它的價(jià)格相對(duì)會(huì)低不少。

問：阿茲夫定對(duì)新冠病毒變異株是否有效?

答：全球科學(xué)家正加緊研發(fā)抗新冠病毒藥物，但新冠病毒的變異也在持續(xù)。特別是去年11月以來，新冠病毒變異株奧密克戎引發(fā)廣泛關(guān)注。

在抗新冠病毒藥物研發(fā)過程中，我國(guó)部署了三條技術(shù)路線：抑制病毒復(fù)制、阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞、調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)。三條路線各有特點(diǎn)，采取不同策略，在新冠病毒感染人體的不同生理環(huán)節(jié)上實(shí)施“攔阻”。

阿茲夫定走的是第一條路線，即通過抑制病毒復(fù)制的關(guān)鍵酶，來阻斷新冠病毒在人體內(nèi)的復(fù)制。通俗地講，是通過制造一個(gè)“劣質(zhì)”核苷酸“欺騙”病毒，讓其在自身復(fù)制時(shí)使用這個(gè)“劣質(zhì)材料”，達(dá)到阻斷復(fù)制的目標(biāo)，讓病毒自身建設(shè)成為“爛尾工程”。它憑借小巧的結(jié)構(gòu)與化學(xué)組成，可輕易穿透細(xì)胞膜，進(jìn)而抑制病毒復(fù)制。

此外，阿茲夫定是獨(dú)特的核苷類小分子藥物設(shè)計(jì)，其結(jié)構(gòu)與病毒復(fù)制過程中所需要的核苷酸底物非常相似，作用靶點(diǎn)相對(duì)保守，所以對(duì)病毒變異株仍然有效。臨床試驗(yàn)證明，它對(duì)包括阿爾法、貝塔、德爾塔、奧密克戎在內(nèi)的新冠病毒變異株均有很好的治療效果。

問：為什么說阿茲夫定是一款治標(biāo)又治本的藥物?

答：我們突破傳統(tǒng)思路，發(fā)展了核苷類藥物設(shè)計(jì)新策略，創(chuàng)新性地利用病毒復(fù)制過程中微環(huán)境RNA聚合酶特性，使藥物在靶細(xì)胞內(nèi)特異性“就地”活化并原位發(fā)揮作用。通過動(dòng)物和健康人的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿茲夫定進(jìn)入體內(nèi)，在外周血液中停留的時(shí)間很短，會(huì)很快進(jìn)入人體的免疫系統(tǒng)并可以富集在淋巴系統(tǒng)。

人體在正常免疫狀況下，免疫系統(tǒng)處于可控狀態(tài)，不會(huì)傷害人體本身。人體感染新冠病毒后的幾天內(nèi)，病毒大量復(fù)制，為了對(duì)抗病毒，免疫系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)，一旦出現(xiàn)“免疫風(fēng)暴”，對(duì)人體傷害非常大。

阿茲夫定在免疫細(xì)胞內(nèi)會(huì)迅速完成三次磷酸化，與特異性細(xì)胞作用，發(fā)揮阻斷病毒復(fù)制，清除免疫系統(tǒng)里的病毒，而且對(duì)非特性細(xì)胞沒有副作用，保護(hù)了免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)也產(chǎn)生了抗病毒的作用。抑制病毒復(fù)制是“標(biāo)”，免疫系統(tǒng)保護(hù)相當(dāng)于“本”，標(biāo)本兼治。

此外，研究證明，阿茲夫定在CD4T細(xì)胞內(nèi)的半衰期大于120小時(shí)，這說明藥物靶向性強(qiáng)且長(zhǎng)效。

阿茲夫定研發(fā)背后那些你不知道的事

我國(guó)首個(gè)抗新冠口服藥阿茲夫定獲批!然而很多人不知道的是，阿茲夫定的研發(fā)經(jīng)歷了怎樣“九死一生”的歷程，背后藏著多少艱辛與努力。

實(shí)驗(yàn)室里的新年

一款創(chuàng)新藥的誕生，通常要耗費(fèi)十幾年，其間集納了藥物設(shè)計(jì)、藥物合成、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)、安全性實(shí)驗(yàn)、Ⅰ—Ⅲ期臨床試驗(yàn)等諸多環(huán)節(jié)。任何一個(gè)環(huán)節(jié)出了問題，都意味著研發(fā)陷入停滯，甚至宣告失敗。

阿茲夫定從基礎(chǔ)研究到獲批上市，歷時(shí)18年。?？?biāo)由衷感慨道，這個(gè)過程“不是因?yàn)橛邢Ｍ艌?jiān)持，而是因?yàn)閳?jiān)持才看到希望”。

?？?biāo)的夫人祁秀香，和他是大學(xué)同班同學(xué)。一開始研究團(tuán)隊(duì)只有幾個(gè)人，祁秀香常常扮演助手角色，有需要隨時(shí)頂上。有一年除夕，祁老師在家包好了餃子，左等右等等不到人。最后她只能把餃子裝進(jìn)保溫盒，送到實(shí)驗(yàn)室。為了不耽誤實(shí)驗(yàn)進(jìn)行，那個(gè)除夕夜，夫妻倆在沒有暖氣的實(shí)驗(yàn)室里迎來了新年。

以身試藥

阿茲夫定進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，藥物的量效關(guān)系不太明顯。需要進(jìn)一步研究其作用機(jī)制，看看藥物在人體內(nèi)的實(shí)際分布情況。

為了盡快拿到結(jié)果，?？?biāo)決定自主招募受試志愿者，他自己第一個(gè)報(bào)了名。在他的帶動(dòng)下，學(xué)生、實(shí)驗(yàn)室同事、親戚……身邊的人紛紛報(bào)名，12個(gè)名額很快報(bào)滿。

就這樣，通過科研倫理評(píng)定及全面體檢后，在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心，12名受試者口服阿茲夫定，通過服藥前后血液中藥物濃度分析結(jié)果對(duì)比，進(jìn)一步得出結(jié)論：阿茲夫定能靶向分布于人外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)，單次用藥后活性代謝物有效維持4~5天。

這一結(jié)論，為阿茲夫定作為長(zhǎng)效口服抗病毒藥物提供了可靠依據(jù)，也對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果給予了合理解釋。(河南日?qǐng)?bào)記者 柯楊 李曉敏 孔學(xué)姣)

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